BRAF抑制剂（BRAFis）和MEK抑制剂（MEKis）联合疗法已获批用于BRAF V600突变转移性黑色素瘤的一线治疗。最近，BRAF突变根据生化和信号传导特征分为三种亚型。与I类BRAF V600突变不同，使用BRAF抑制剂和MEK抑制剂对非BRAF V600突变患者的影响证据仍不清楚。因此，探索黑色素瘤非BRAF V600突变的有效治疗方法引起了人们的广泛兴趣。本文报道了一例 64 岁女性转移性黑色素瘤患者，该患者携带新的BRAF p.L485–P490缺失突变。患者接受抗PD-1药物帕博利珠单抗（100 mg）作为一线治疗，两个周期后因无法耐受的不良反应而终止治疗。考虑到p.L485–P490缺失突变信号为活性二聚体，类似于II类BRAF突变，患者随后接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗作为二线治疗。经过两个周期的联合治疗股票配资按天划算，患者获得影像学检查证实的部分缓解。在最后一次随访时，患者获得超过 18 个月的无进展生存期，并且治疗耐受性良好。达拉非尼和曲美替尼联合疗法已被证明是一种针对II类BRAF框内缺失突变的转移性黑色素瘤患者的后线治疗方法。
背 景
近年来，由于靶向治疗的发展，黑色素瘤的死亡率每年下降 7%。约 40%–50% 的黑色素瘤患者出现BRAF突变，约 80% 的BRAF突变黑色素瘤患者体内的缬氨酸被谷氨酸取代（称为V600E突变）。目前，靶向治疗包括免疫检查点抑制剂、BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已获批用于治疗携带BRAF致癌突变的转移性黑色素瘤患者。相比之下，非V600突变被认为是BRAF的罕见变异，存在于 5%–15% 的黑色素瘤人群中。尽管越来越多的证据证实了BRAF抑制剂（BRAFis）和MEK抑制剂（MEKis）联合治疗BRAF V600突变可取得获益，然而，BRAFis和MEKis对非V600突变黑色素瘤的疗效仍不清楚。Nikanjam等人发现非V600E/K突变患者的预后比标准BRAF变异更差；尽管如此，63% 的非V600E/K突变黑色素瘤患者也获得了临床缓解。最近，根据BRAF突变的三种重要生化成分和信号传导，分为三种亚型。I类突变指的是BRAF V600突变，其作为RAS独立的单体物质发挥作用。非V600突变分别表示具有高和低激酶活性的II类和III类亚型。Johnson DB等人发现一些II类BRAF突变可以从BRAFi和/或MEKi治疗中受益，而III类突变对上述疗法的反应有限。
病 例
患者女，64 岁，2017 年 9 月因足底黑素细胞痣接受激光治疗，两年后即 2019 年 10 月，腹股沟区出现孤立性肿块，手术切除的病理活检结果显示为淋巴结转移性黑色素瘤（图1A）。二代测序分析显示PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为 60% 且综合阳性评分（CPS）为 65%，肿瘤突变负荷（TMB）较低。此外，该患者还发现微卫星稳定（MSS）和BRAF的p.L485–P490缺失突变（图1B）。切除后未进行其它干预。2020 年 6 月，增强CT检查发现右腹股沟及左颈部淋巴结肿大，提示黑色素瘤转移（图1C）。患者乳酸脱氢酶（LDH）在正常范围内（179 U/L），根据美国癌症联合委员会（AJCC）8.0版，临床分期为rcT0N0M1a。
▲图1 基线时患者的黑色素瘤病史和基因状态
患者接受两轮抗PD-1治疗，一线治疗为帕博利珠单抗（100 mg，图2A）。在第二次输注帕博利珠单抗后，因出现II级心肌炎等免疫相关不良事件而停止治疗。2020 年 9 月，心肌炎康复后，增强腹部CT检查发现患者右腹股沟区靶病变进展，PFS为 2.5 个月。患者携带的BRAF p.L485–P490缺失突变，仅在胰腺癌和卵巢癌中报道。这种新的BRAF框内缺失被归类为II类BRAF突变，可能从BRAFi和MEKi联合疗法中获益。因此，患者接受达拉非尼（150 mg BID）和曲美替尼（2 mg QD）联合治疗作为二线治疗（图2B）。经过两个周期的联合治疗，增强CT显示腹股沟区靶病变明显消退，呈部分缓解。患者自觉疲劳和腹股沟区不适症状明显缓解。截至 2022 年 3 月末次随访，患者的PFS超过 18 个月，靶病灶仍对联合治疗呈部分缓解（图2C）。患者对联合治疗耐受性良好，仅出现I级疲劳。
▲图2 治疗期间的影像学检查结果
讨 论
研究表明，携带I类BRAF突变的黑色素瘤患者可从BRAFi或MEKi疗法中获益。相比之下，II类突变指的是非V600突变，它们作为RAS独立的活化二聚体发挥作用，与致癌RAS和BRAF-V600E/D突变相比，它们在激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路方面具有中等激酶活性。根据位置，II类突变分为位于激活片段或P环的两个亚组。常见的BRAF II类突变位点是激活片段中的L597/K601和P环中的G466/G469。III类突变（G446/N851/D594/G596）导致野生型RAF异二聚体的激酶活性受损和MAPK信号传导增强。本文报道了一名携带BRAF p.L485–P490缺失突变的转移性黑色素瘤患者。
L485–P490缺失突变最早在胰腺癌、肺癌和卵巢癌中检出，这是一种新的BRAF框内缺失，位于激酶结构域的αC螺旋区域附近，并作为BRAF同型二聚体发挥作用。由于缺失和突变信号可作为活性二聚体发挥作用，L485–P490缺失突变被归类为II类BRAF突变。此外，由L485–P490缺失突变介导的MAPK激活对RAF单体抑制剂（例如维莫非尼）具有耐药性，但对RAF二聚体抑制剂敏感。这种现象归因于RAF抑制剂优先与这些突变的无活性αC-out构象结合，而不是活性αC-in构象。作为一种罕见的II类BRAF突变，除了一线抗PD-1疗法之外，没有足够的证据指导转移性黑色素瘤患者的后续治疗。Kim等人发现MEKis可以在非BRAF V600突变患者中诱导对黑色素瘤的显著反应；然而，由于黑色素瘤中II类突变频率有限，专注于评估单药BRAFi或MEKi治疗这类人群的疗效的临床试验仍然很少。最近的一项II期研究评估了曲美替尼对非V600突变晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。结果显示肿瘤客观缓解率为 33%，中位PFS为 7.3 个月，大多数缓解发生在II类突变中（22%），提示曲美替尼可能是非BRAF V600突变型黑色素瘤患者的治疗选择。Dankner等人基于体外和体内模型发现，BRAFi和MEKi联合治疗可使II类BRAF突变患者获益，而非使用单一的MAPK抑制剂。此外，研究者还报道了两例来自BRAF L597突变的黑色素瘤患者来源的异种移植瘤在接受达拉非尼和曲美替尼治疗后获得了暂时缓解和转移控制。虽然没有直接证据表明BRAF L485–P490缺失突变（类似于II类突变）的黑色素瘤可以得到治疗，但BRAFis和MEKis的组合可能是最佳治疗方法。令人惊讶的是，患者的PFS超过 18 个月，远远超过了之前关于BRAFi和MEKi疗法治疗非BRAF V600突变黑色素瘤的研究的中位PFS（3-7 个月）。这些结果表明，联合治疗是BRAF框内缺失突变黑色素瘤患者的潜在治疗策略。
总之，本文介绍了一例转移性黑色素瘤患者，该患者携带新的BRAF L485–P490缺失突变，接受达拉非尼联合曲美替尼作为二线治疗，并获得了超过 12 个月的临床缓解。BRAFi和MEKi联合治疗可能是治疗携带BRAF致癌基因罕见缺失突变黑色素瘤患者的有效方法。事实上，由于这是一个单一病例，不足以反映BRAF缺失突变黑色素瘤的状况，需要通过临床试验进一步研究。本文可能为治疗携带罕见II类BRAF突变的转移性黑色素瘤患者提供新的见解。
这一系列的变动不仅让球迷们大跌眼镜，也让整个积分榜的形势发生了翻天覆地的变化。女排作为世界女排的劲旅，一直以来都是冠军的有力争夺者。然而，在最近的比赛中，她们却连续失利，这无疑给球队带来了沉重的打击。首场比赛，女排面对实力不俗的对手，虽然发挥出了自己的水平，但最终还是未能把握住关键分，遗憾失利。
参考文献：
.Zhang S, Yang Z, Cheng Y, Guo X, Liu C股票配资按天划算, Wang S and Zhang L (2023) BRAF L485–P490 deletion mutant metastatic melanoma sensitive to BRAF and MEK inhibition: A case report and literature review. Front. Pharmacol. 13:1019217. doi: 10.3389/fphar.2022.1019217
发布于：江苏省